有源醫(yī)療器械加速老化試驗流程和要求

新研究的醫(yī)療器械在上市前應(yīng)確保在儲存期 ( 通常1 到 5 年 ) 內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量不應(yīng)發(fā)生任何影響安全性和有效性的變化，新產(chǎn)品一般沒有實時和儲存周圍環(huán)境條件下確定有效期的技術(shù)資料。

如果按實際儲存時間和實際環(huán)境儲存條件進行檢測需要很長的時間才能獲得結(jié)果，為了在實時有效期結(jié)果獲得以前，有必要進行加速老化實驗提供確定有效期的實驗數(shù)據(jù)。
醫(yī)療器械設(shè)計人員能夠準確地預(yù)計聚合物性能的變化對于醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)化是非常重要的。建立聚合物材料退行性變的動態(tài)模型是非常困難和復(fù)雜的，事實上材料短期產(chǎn)生的變化或變性的單速率表達形式可能不能充分反映研究的產(chǎn)品或材料在較長有效期的真實情況。為了設(shè)計試驗方案能準確模擬醫(yī)療器械時間相關(guān)的退行性變，有必要對材料的組成、結(jié)構(gòu)、成品的用途、組裝和滅菌過程的影響、失效模型機制和儲存條件有深入的了解。

一個給定的聚合物具有以各種方式 ( 晶體、玻璃、不定形等 ) 組成的許多化學(xué)功能基團，并含有添加劑如抗氧化劑、無機充填劑、色素和加工助劑。所有這些變量的總和結(jié)合產(chǎn)品使用和儲存條件變量決定了材料的化學(xué)性能的退行性變。值得慶幸的是，生產(chǎn)醫(yī)療器械的大部分都是采用常用的幾種高分子材料，這些材料已經(jīng)廣泛使用并且都進行了良好的表征。根據(jù)以碰撞理論為基礎(chǔ)的阿列紐斯 (Arrhenius) 模型建立的加速老化簡化實驗方案 (Simplified Protocol for Accelerated Aging)，也稱“10 度原則”(10-degree rule)，可在中度溫度范圍內(nèi)適用于良好表征的聚合物，試驗結(jié)果可以在要求的準確度范圍內(nèi)。
醫(yī)療器械或材料的老化是指隨著時間的延長它們性能的變化，特別是與安全性和有效性有關(guān)的性能。加速老化是指將產(chǎn)品放置在比正常儲存或使用環(huán)境更嚴格或惡劣的條件下，在較短的時間內(nèi)測定器械或材料在正常使用條件下的發(fā)生變化的方法。

采用加速老化實驗合格測試的主要原因是可以將醫(yī)療器械產(chǎn)品盡早上市。主要目標是可以給病人和企業(yè)帶來利益，病人可以盡早使用這些最新的醫(yī)療器械， 挽救病人的生命 ；企業(yè)可以增加銷售獲得效益，而又不會帶來任何風(fēng)險。盡管加速老化試驗技術(shù)在學(xué)術(shù)領(lǐng)域已經(jīng)比較成熟，但是這些技術(shù)在醫(yī)療器械產(chǎn)品的應(yīng)用還是有限的。美國 FDA 發(fā)布了一些關(guān)于接觸眼鏡、藥物和生物制品等關(guān)于加速老化實驗的指導(dǎo)性文件， 還沒有加速老化試驗的標準。在我國尚無關(guān)于醫(yī)療器械有效期確定的加速老化的實驗指導(dǎo)原則。國外許多醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)這些指導(dǎo)原則和文獻建立自己的加速老化實驗方法。
許多用于高分子材料醫(yī)療器械的加速老化實驗技術(shù)是根據(jù)阿列紐斯反應(yīng)速率函數(shù)的零級、一級和假一級化學(xué)反應(yīng)估算的。這一函數(shù)是依據(jù)大量化學(xué)反應(yīng)的研究結(jié)果，化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生變化的反應(yīng)速率的增加或降低按照以下公式 ：
r = dq/dt = Ae-Φ/kt
式中 ：r 反應(yīng)進行的速率 ；A 材料的常數(shù) ( 頻率因子 ) ；Φ 表觀活化能 (eV) ；k 波次曼常數(shù) (0.8617X10-4eV/K)；T 絕對溫度。公式經(jīng)簡化可以用10 度原則表示如下：
r = dq/dt = C2[T2-T1]/10
應(yīng)該指出的是 10 度原則提供了室溫活化能小于0.7eV 時一個保守的加速因子，由于指數(shù)效應(yīng)，在量級上應(yīng)該有一定的保守性。在某些情況下，通過采用其他 5? 到 20? 溫度差改良的 10 度原則可以使老化模型和室溫試驗數(shù)據(jù)之間很好的吻合。
10 度原則在醫(yī)療器械有效期的確定時雖然具有一定的保守性，然而，加速老化試驗確定的有效期必須通過產(chǎn)品正常儲存和使用條件下實時試驗結(jié)果進一步驗證。產(chǎn)品上市前在進行加速老化試驗的同時應(yīng)進行連續(xù)“室溫”條件下的老化試驗，并且室溫老化試驗時間要比產(chǎn)品實際使用時間要長，這一點是非常重要的，特別是對于重要的醫(yī)療器械或器械部件的合格試驗。
當(dāng)聚合物在選擇的溫度(?C)條件下(假定室溫22?C，Q10+D10?C 反應(yīng)速率常數(shù))，相當(dāng)于室溫老化1年時間(周)的聚合物加速老化時間與溫度關(guān)系;
醫(yī)療器械產(chǎn)品的功能特性依賴于原材料的特性， 由于這些材料大部分是高分子材料，他們的性能和隨時間變化引起的固有結(jié)構(gòu)和構(gòu)象的降解速率有關(guān)。這種降解主要是化學(xué)性的，有氧化鏈斷裂、氧化水解、結(jié)晶度變化和受環(huán)境影響的其他因子的綜合效應(yīng)。在加速老化時都應(yīng)該包括任何隨時間變化影響產(chǎn)品功能特性的因素。進行實驗時的應(yīng)急水平比通常要高，無論是溫度、濕度、輻射、溫度周期變化、化學(xué)環(huán)境還是其他因素。應(yīng)用這種物理學(xué)上適度的統(tǒng)計模型如 10 度原則加速老化條件下的結(jié)果和正常工作或儲存條件的結(jié)果有很好的相關(guān)性。

1 老化試驗方案的一般原則
不管采用何種加速老化試驗方案，在進行加速老化試驗研究時必須考慮各種影響因素 ：
(1) 在確立加速老化試驗方案時，選擇的環(huán)境條件應(yīng)代表在實時正常使用環(huán)境老化條件下真實發(fā)生產(chǎn)品失效的條件。
(2) 驗證試驗可以作為破壞試驗的補充替代，驗證試驗要求在規(guī)定的時間點結(jié)束時進行試驗，然后返回到老化環(huán)境中繼續(xù)試驗，然而這種方法只適用于當(dāng)驗證試驗值的選擇不會削弱檢測的產(chǎn)品性能時。
(3) 當(dāng)使用的加速老化試驗?zāi)Ｐ彤a(chǎn)生非線形關(guān)系時，表明在某些溫度，而不是所有試驗溫度發(fā)生了多發(fā)性化學(xué)反應(yīng)，二級或三級復(fù)合反應(yīng)或自動催化反應(yīng)。在這種情況下，增加溫度會不利于惡化在工作或儲存條件下的材料性能。在這樣的情況下，應(yīng)考慮在儲存條件或正常使用條件下進行老化試驗。
(4) 如果可能，采用的加速老化試驗，應(yīng)在高應(yīng)急條件較短的時間內(nèi)進行，以便推導(dǎo)主要的失效模式。根據(jù)產(chǎn)品或產(chǎn)品部件主要的降解機理和應(yīng)急知識，可以明顯提高試驗計劃的效果，這些應(yīng)急條件可以采用加強的環(huán)境應(yīng)急條件如溫度、氧、化學(xué)物質(zhì)或輻射。通常輻射是最好采用的應(yīng)急條件，因為降解途徑通常和加熱或氧誘導(dǎo)的降解非常類似。在開始正式實驗前用100kGy(10Mrd) 或更高劑量輻射產(chǎn)品，可以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品老化的根本，并且有目標的進行試驗設(shè)計。對于上市的產(chǎn)品，了解產(chǎn)品可能老化失效的模式，可以通過調(diào)查研究顧客的抱怨文件中取得線索。
(5) 所有試驗單位應(yīng)包括構(gòu)成產(chǎn)品的相同成分和部件， 采用常規(guī)生產(chǎn)相同的過程、方法和程序生產(chǎn)的產(chǎn)品。另外，最終包裝產(chǎn)品應(yīng)進行一個標準的消毒周期，需要附加的消毒周期或幾種不同的消毒方法結(jié)合使用可以代表更惡劣的常規(guī)生產(chǎn)情況。

2 簡化試驗方案(10度原則)
對于已經(jīng)表征的高分子材料，加速老化試驗的簡化試驗方法是基于進行試驗時在單一加速溫度，并且采用的原則是化學(xué)反應(yīng)速率每增加 10?C 隨 Q10 因子的增大而加速。對于常用的醫(yī)用高分子所選擇的典型

關(guān)系是 Q10=2，也就是說在高于使用或儲存溫度時每增加 10?C 反應(yīng)速度加倍。加速老化試驗確定有效期的簡化試驗方案不能替代復(fù)雜的加速老化試驗方案。但是簡化試驗方案是和零級、一級阿列紐斯行為一致的。這種保守的關(guān)系對于已經(jīng)表征的大部分醫(yī)用高分子材料是適用的。
以下是采用簡化 10 度原則設(shè)計加速老化試驗的步驟 ：
(1) 確定高分子配方中的成分，特別是確認這些成分的質(zhì)和量，所有的添加劑 ( 例如，抗氧化劑 )、填充劑和加工助劑。將這些成分的材料分別和綜合分析，以確定降解的基本原理，選擇試驗方法準確評價降解的程度和對產(chǎn)品性能的影響。
(2) 如果在以前的試驗中沒有測定其他的反應(yīng)速率系數(shù)， 選擇反應(yīng)速率系數(shù) Q10=2。
(3) 選擇產(chǎn)品在正常使用和儲存條件的環(huán)境溫度 ( 通常在 20~25?C)。盡管可以選擇其他合理的溫度，對于大部分一次性使用醫(yī)療器械首選 22?C。
(4) 為了在最大程度上縮短試驗時間，選擇加速老化試驗的溫度盡可能高，但應(yīng)該考慮以下限制條件 ：1) 老化試驗的溫度不能超過材料的玻璃化溫度 (Tg)，熔融溫度 (Tm)，結(jié)晶形成溫度 (Ta)，或低于 10?C 熱變形溫度 (THDT-10?C)。這個適用于上述溫度高于大氣溫度的所有材料。2) 選擇的加速老化試驗的溫度應(yīng)不超
過 60?C，根據(jù)本方法估計的準確性隨著和大氣環(huán)境溫度偏差的增大而降低。3) 如果不涉及特殊的溫度敏感性材料 ( 如聚氯乙烯 )，最適合的首選試驗溫度是50~60?C。在 60?C，加速老化的時間關(guān)系是 3.7 周相當(dāng)于 1 年在大氣環(huán)境 22?C( 室溫 ) 的老化。
(5) 對于所選擇的加速老化和大氣環(huán)境溫度，試驗時間和有效期的關(guān)系如下 ：
TIMETI = TIMERT/Q10(T1–TRT)/10
這里 T1= 加速老化溫度，TRT= 室溫 ( 大氣環(huán)境 / 使用 / 儲存 )，Q10= 反應(yīng)速率系數(shù)。以下是對這一公式應(yīng)用的示例， 如果試驗溫度是 50?C， 要求產(chǎn)品在22?C( 即 T1=50?C，TRT=22?C，Q10=2) 大氣環(huán)境的有效期相當(dāng)于 5 年，則正確的計算如下 ：

TIME = 260weeks/2(50-22)10 =260/22.8 = 260/6.96 = 37.5 weeks
也就是說，在 50?C 進行 37.5 周的加速老化時間相當(dāng)于在大氣環(huán)境溫度 22?C 有效期 5 年 ( 即 7.5 周 / 年 )。
(6) 在某些情況下產(chǎn)品的匹配部件的膨脹系數(shù)不同時會 產(chǎn)生明顯的應(yīng)力和部件失效，溫度需要進行高溫 ( 加速老化 ) 和低溫的周期變化，高溫 ( 加速老化 ) 按以上 第 4 步的描述選擇溫度，低溫小于 5?C。在低溫條件下， 試驗時間不累計到產(chǎn)品的最終有效期。
(7) 對某些高分子結(jié)構(gòu)，極端的濕度效應(yīng)影響長期的性能。如果在試驗設(shè)計中包括濕度，對于高濕度條件應(yīng)采用相對濕度應(yīng)大于 85%，低濕度條件小于 20%。
(8) 在試驗過程中應(yīng)在一定的間隔時間取樣品進行檢測以測定產(chǎn)品開始出現(xiàn)失效的時間，但是對于樣品來源有困難的，可以不頻繁取樣檢查。
(9) 選擇特殊的性能進行評價，試驗應(yīng)能準確評價這些性能的任何變化。
(10) 選擇足夠數(shù)量的樣品進行試驗，以便在每個試驗間隔獲得的結(jié)果進行有效的統(tǒng)計學(xué)分析。試驗樣品通常是終產(chǎn)品，在某些特殊情況下產(chǎn)品組件和特殊制備的試驗樣品也能滿足要求。
(11) 采用和加速老化試驗相同批次的產(chǎn)品 / 材料進行大氣環(huán)境 ( 實時 ) 老化試驗，老化試驗采用相同的方式和時間間隔分組。另外，為了控制風(fēng)險，大氣環(huán)境老化產(chǎn)品應(yīng)在試驗過程中選擇一定的間隔時間和在產(chǎn)品的最終有效期后進行測試。
(12) 按照以上列出的步驟，提出書面試驗方案，規(guī)定加速老化條件 ( 溫度、濕度、溫度周期、時間 )，時間框架，樣品大小，每個時間間隔規(guī)定的試驗項目。應(yīng)該注意的是，由于多個試驗組 ( 加速老化、大氣環(huán)境和對照組 ) 和多個試驗時間間隔，以及試驗樣品較多，應(yīng)對資源進行合理計劃，以保證老化試驗箱有足夠的老化空間、大氣環(huán)境儲存、人員和測試設(shè)備。
(13) 在適當(dāng)?shù)臅r間，從老化和對照組選擇樣品，對規(guī)定的項目進行檢測。
(14) 采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法對產(chǎn)品的試驗結(jié)果進行統(tǒng)

3 結(jié)論
采用加速老化試驗的簡化試驗方案可以為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)獲得新產(chǎn)品的關(guān)鍵性能和有效期數(shù)據(jù)的 重要手段。該方法獲得的結(jié)果具有保守性，也就是說， 加速老化試驗的有效期和實時老化獲得的結(jié)果相比要 短。另外，由于熱降解非實際發(fā)生的負面結(jié)果也會發(fā)生。應(yīng)該注意的是，這一方案是假設(shè)所有材料按照零級和 一級反應(yīng)速率關(guān)系確定的，在整個研究的時間框架內(nèi) 反應(yīng)物質(zhì)的提供是保持恒定的。
當(dāng)對降解反應(yīng)化學(xué)充分了解可以獲得更加可靠的結(jié)果，選擇中等的老化溫度可以使誤差因素降到最小， 充分了解一些對升高溫度敏感的反應(yīng)物質(zhì) ( 如，抗氧化劑、自由基 )。值得注意的是在整個試驗時間框架內(nèi)反應(yīng)速率是變化的，在一些情況下，建議采用多個試驗溫度或其他加速老化試驗方法。當(dāng)產(chǎn)品采用以前沒有進行表征的材料時，建議也應(yīng)該采用其他的方法。采用任何加速老化試驗方法，在沒有獲得實時 / 大氣環(huán)境試驗結(jié)果前都是有風(fēng)險的。如論如何，設(shè)計的試驗方法提供的數(shù)據(jù)最終應(yīng)滿足產(chǎn)品的標準要求。